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1.簡介
壓力是一種普遍存在的現象，可以給人類日常生活帶來眾多的生理和心理變化。當生物體遇到可能危及生命的情況時，它們會承受壓力。因此，這些生物體會啟動各種生理過程，以維持生存和抵抗壓力的穩(wěn)態(tài)。盡管生物體能夠適應壓力，但慢性壓力可能會對行為和神經生物學功能產生有害影響。許多研究表明壓力與精神障礙之間存在關聯。因此，需要進行研究來闡明壓力對大腦健康和壓力引起的精神疾病的影響。

慢性不可預測性壓力（CUS）于 1982 年提出，用于系統(tǒng)探索重度抑郁癥（MDD）的神經生物學基礎。它的利用使得能夠檢查中樞神經系統(tǒng)（CNS）中壓力引起的神經生物學改變，以及評估抗抑郁藥及其潛在候選藥物的藥理功效。 在本研究中，我們建立了一個新的包含外源性皮質酮暴露（CUS+C）的CUS模型，并用它來研究壓力和外源性皮質酮共同暴露對大腦的影響。

2.材料和方法
使用成年雄性小鼠，并讓小鼠在飼養(yǎng)設施中適應環(huán)境2周，然后承受壓力。評估七個小鼠身體區(qū)域（頭部、頸部、背部、腹部、前爪、后爪和尾巴）的皮毛狀態(tài)。另外，進行不含BrdU染色和BrdU染色分析，以及進行腦組織樣本的總蛋白質含量評估。并且，還有行為學分析，包括拼圖盒測試、旋轉測試、懸尾測試、強迫游泳測試、新物體識別等行為分析。本研究中使用相機對懸尾測試、強迫游泳測試、新物體識別拍攝并獲得視頻，使用動物運動軌跡跟蹤系統(tǒng)對視頻進行相應分析。

動物運動軌跡跟蹤系統(tǒng)是一款應用廣泛的視頻跟蹤軟件，可以跟蹤和分析任何動物的行為，運動軌跡和活動。系統(tǒng)提供大量參數，幫助您對實驗結果進行深入分析，包括行進距離、在某個區(qū)域花費的時間（例如高架十字迷宮的開放區(qū)域花費的時間，可用于衡量焦慮相關的反應）、位置、路徑形狀以及更多相關參數。您可以通過多種方法將結果可視化呈現，例如圖表、圖形、軌跡熱像圖等。


3.結果
3.1. CUS+C引起成年小鼠身體和大腦重量以及皮毛狀態(tài)的變化
在本研究中，我們首先評估了 CUS+C 模型引起的小鼠身體狀況的變化。我們觀察到與對照組相比，CUS+C 組的體重顯著下降（圖 1A、B）。我們還觀察到CUS+C組的腦重量明顯小于對照組（圖 1C、D）。此外，CUS+C組表現出不規(guī)則且不受調節(jié)的皮毛狀態(tài)，其得分顯著高于對照組（圖1E、F）。這些發(fā)現表明，CUS+C模型對測試成年小鼠的身體和大腦生長產生負面影響，并抑制自我護理行為。

圖1

3.2. CUS+C引起成年小鼠抑郁樣行為和記憶功能障礙
通過強迫游泳和懸尾實驗來確定CUS+C模型是否引起小鼠出現抑郁樣行為。 值得注意的是，強迫游泳測試顯示CUS+C組小鼠的不動時間明顯高于對照組（圖 2A）。同樣，在尾部懸掛測試中，我們觀察到CUS+C小鼠的不動時間明顯高于對照小鼠（圖 2B）。 這些結果表明，我們的CUS+C模型可能在成年小鼠中誘導抑郁樣行為。

為了分析每組小鼠的記憶功能，我們進行了拼圖盒和旋轉棒測試，然后比較了各組小鼠的認知靈活性和學習能力。我們的拼圖盒測試結果表明，CUS+C 組在T5、7、8和9時到達目標框的延遲時間顯著高于對照組（圖 2C）。此外，在轉棒測試的所有試驗中，觀察到 CUS+C小鼠從轉鼓上掉落的速度明顯快于對照小鼠（圖 2D）。此外，將小鼠暴露于兩個相同的物體10分鐘，6小時后，其中一個物體被新物體取代。然后讓小鼠再觀察這兩個物體10分鐘。對于對照組，觀察到與熟悉的物體相比，對新物體的探索時間和接近度更高。對于CUS+C組，兩個物體之間的探索時間和接近度沒有顯著差異（圖 2E-G）。這些結果表明，CUS+C模型對成年小鼠的認知功能、記憶學習能力以及運動學習功能產生負面影響。

圖2

3.3. CUS+C減少成年小鼠大腦中的成年海馬神經發(fā)生
我們通過免疫熒光評估了CUS+C模型導致的海馬神經發(fā)生的變化。CUS+C組小鼠齒狀回Ki-67陽性細胞數量顯著低于對照組小鼠齒狀回（圖3A、B）。同樣，CUS+C 組齒狀回中BrdU陽性細胞數量顯著低于對照組（圖 3A、C）。這些結果表明，我們的CUS+C模型對成年小鼠大腦海馬體的祖細胞產生負面影響。

圖3

3.4. CUS+C顯著減少成年小鼠大腦海馬星形膠質細胞數量
在這項研究中，我們比較了不同組小鼠皮質區(qū)和海馬體中腦源性細胞（神經元、星形膠質細胞和小膠質細胞）的密度。研究發(fā)現CUS+C小鼠海馬區(qū)的GFAP陽性細胞數量顯著低于對照小鼠海馬區(qū)；在皮質區(qū)域沒有觀察到這種差異（圖 4A-E 和圖S4A、B）。此外，與對照小鼠大腦中的水平相比，CUS+C小鼠大腦中的GFAP蛋白表達水平顯著降低（圖4F、G）。這些結果表明 CUS 模型引起成年小鼠大腦中海馬星形膠質細胞的丟失。

圖4

圖S4

4.討論
慢性壓力是一個普遍而復雜的問題，會導致各種精神和身體健康障礙。我們開發(fā)了一種新的 CUS+C模型，評估了這種新模型對大腦健康的影響。在這項研究中，CUS+C模型破壞了成年雄性小鼠正常的身體重量和大腦重量增加，并惡化了皮毛狀態(tài)和抑郁樣行為。這些結果表明，CUS+C模型對成年小鼠的身體狀況、大腦健康和自理能力產生負面影響。

抑郁癥和記憶力缺陷之間存在顯著關系。我們通過進行各種行為測試來評估記憶功能，結果顯示，CUS+C會損害認知、學習以及運動學習記憶。壓力引起的不良行為影響需要持續(xù)的壓力反應，從而阻止動物進行調整。因此，將外源性皮質酮暴露納入一般CUS模型可能有助于通過使小鼠保持一致的壓力反應狀態(tài)來防止壓力適應。

在齒狀回中，顆粒細胞神經發(fā)生持續(xù)很長一段時間，從胚胎階段到成年期。齒狀回的成年神經發(fā)生受到環(huán)境因素的高度調節(jié)，這意味著壓力事件可能會影響這一過程。據觀察，成人海馬體的神經發(fā)生過程與認知功能和記憶表現有關。暴露于早期生活壓力的成年大鼠也被證明表現出海馬神經發(fā)生的減少和空間學習能力的惡化。我們的研究結果也表明，CUS+C模型對成人海馬神經發(fā)生的抑制可能導致認知功能障礙和記憶障礙。

星形膠質細胞是中樞神經系統(tǒng)中的神經膠質細胞，表現出復雜且多方面的形態(tài)，具有原生質和纖維亞型。在這項研究中，CUS+C模型中成年小鼠海馬區(qū)星形膠質細胞丟失，但沒有引起神經元和小膠質細胞丟失。此外，CUS+C模型下調了小鼠大腦中GFAP（一種典型的星形膠質細胞標記物）的蛋白表達水平。對海馬星形膠質細胞作用的研究表明，海馬星形膠質細胞在記憶形成和維持中發(fā)揮著重要作用。綜上所述，我們的結果表明，CUS+C 模型導致的海馬星形膠質細胞數量下降可能會導致成年小鼠的記憶功能障礙。

5.結論
在這項研究中，我們的結果表明，將成年小鼠置于CUS+C模型中會導致身體重量和大腦生長減弱、皮毛狀態(tài)退化和抑郁樣行為。此外，該模型的使用破壞了成年小鼠的學習記憶、運動學習記憶和認知能力，同時還抑制了海馬神經發(fā)生和海馬星形膠質細胞的損失。這項研究揭示了不同壓力條件和外源性皮質酮暴露對大腦健康的協同影響。

參考文獻
Shin H S, Lee S H, Moon H J, et al. Prolonged stress response induced by chronic stress and corticosterone exposure causes adult neurogenesis inhibition and astrocyte loss in mouse hippocampus[J]. Brain Research Bulletin, 2024: 110903.

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